LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL:

UNA PROPUESTA HACIA EL CAMBIO

 

 

 

Dra. Verónica Marcela de la Vega

Dra. María Gabriela Rodríguez

Dra. María Gabriela Quintana

- Argentina -

 

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OBJETIVOS

  

·        DEMOSTRAR QUE DE LA HOMEOSTASIS ENDOTELIAL DE PENDE  EL ESTADO DE SALUD O ENFERMEDAD.

  

·        RECONOCER LA IMPORTANCIA DEL ÓRGANO ENDOTELIAL POR SUS MÚLTIPLES FUNCIONES ANTIADHESIVAS ANTICOAGULANTE  TROMBORESISTENTE  SU RITMO CIRCADIANO , COMO PARTE DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO  Y COMPORTAMIENTO MULTIFUNCIONAL BIFÁSICO  POR EJEMPLO EN EL MANTENIMIENTO DEL TONO VASCULAR Y VASODILATACIÓN Y QUE POR ESTOS MOTIVOS SU DISFUNCIÓN SE RELACIONA CON HIPERTENSIÓN, MICROANGIOPATIA  Y DIABETES.

  

  • IDENTIFICAR QUE FACTORES EXTERNOS COMO EL ESTILO DE VIDA Y EL COMPORTAMIENTO DE LAS PERSONAS EN RELACIÓN AL SEDENTARISMO OBESIDAD TABAQUISMO ALTERAN LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES Y QUE ESTO PUEDE MODIFICARSE  A TRAVÉS DE  UNA ADECUADA ALIMENTACIÓN Y ACTIVIDAD FÍSICA AERÓBICA

 

 

INTRODUCCIÓN

  

El endotelio hace referencia a una capa unicelular de células endoteliales (CEs) que recubre vasos sanguíneos (arteriales y venosos), vasos linfáticos, cavidades cardiacas, cuerpos cavernosos y cámara anterior del ojo. Las CEs se orientan en el sentido del flujo sanguíneo. El endotelio constituye una estructura única en el organismo humano que hace veinte años se consideraba como un recubrimiento pasivo que permitía el paso de células y moléculas al interior de los tejidos vecinos. En las últimas dos décadas se ha estudiado la CE de humanos en cordón umbilical, vellosidades sinoviales, prepucio, placenta y tejido adiposo de mama y abdomen. El endotelio del cerdo ha sido utilizado como modelo animal por ser muy semejante al del humano. El endotelio se encuentra comprometido en la vida y muerte del organismo animal. Interviene en procesos de embriogénesis, histogénesis, organogénesis, cicatrización, angiogénesis, oncogénesis y metástasis. El endotelio cumple una función vital de defensa del huésped e interviene en la organización de trece barreras (algunas de ellas con características de santuarios inmunológicos): alvéolo-capilar, placentaria, hepática, glomerular, hemato-encefálica, hemato-nerviosa, hemato-líquido cefalorraquídeo, hemato-oculares (hemato-retiniana y hemato-acuosa), hemato-testicular, hemato-esplénica, hemato-tímica y hemato-hematopoyética. La investigadora Ryan opina que todas las patologías tienen origen endotelial.

En el humano el endotelio capilar es la estructura inmunológica más grande de todo el organismo (Jaffe), pesa más que el hígado, mide más de 1500 m2 y es el órgano más importante en peso de la economía humana regulando el tránsito de 7200 lts. diarios de sangre permitiendo la salida de un 0.05% de líquidos hacia los tejidos vecinos. La CE por tapizar el compartimiento vascular debe considerarse como una célula sanguínea.

El endotelio por su localización estratégica y su funcionamiento complejo y multifacético se considera actualmente como un órgano vital para el organismo animal.  Interviene en procesos de salud y enfermedad. La célula endotelial sintetiza, almacena y libera diferentes moléculas que cumplen funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. El recubrimiento endotelial ostenta diferentes receptores que le permiten captar señales físicas, químicas, hormonales e inmunológicas que lo integran en el complejo psico-neuro-inmuno-endocrino del humano.

El endotelio es la piel interior del organismo animal. Se le considera una paraneurona perteneciente al sistema neuroendocrino difuso. La CE juega papel importante en la regulación de la permeabilidad capilar, metabolismo de las lipoproteínas y envejecimiento tisular. Una de las características más sorprendentes del recubrimiento endotelial es su capacidad de mantener la sangre en estado líquido aún en contacto prolongado con la pared vascular. El mecanismo molecular de esta hemocompatibilidad del endotelio normal está dado por la expresión de trombomodulina, activadores del plasminógeno y glucosaminoglucanos de tipo heparán sulfato que pueden interactuar con la antitrombina III, todos producidos por el endotelio. Pero al mismo tiempo el endotelio es capaz de sintetizar moléculas estabilizadoras del coágulo sanguíneo y producir trombosis al sintetizar inhibidor del activador del plasminógeno (PAI – 1), factor tisular, interleuquina 1, factor de necrosis tumoral – alfa, de nuevo, todas estas citoquinas sintetizadas por el endotelio. El recubrimiento endotelial tiene funciones vasoconstrictoras y vasodilatadoras, procoagulantes y anticoagulantes, proinflamatorias y antiinflamatorias, promueve el crecimiento celular y lo inhibe y favorece y detiene el proceso de angiogénesis. Además, el endotelio presta el escenario y participa activamente en la respuesta inflamatoria y en el fenómeno inmunológico. Es blanco pero también elemento activo en todos los procesos patológicos; por ejemplo, el endotelio interviene activamente en reacciones inmunológicas (lupus eritematoso sistémico, escleroderma, fenómeno de Raynaud, psoriasis, preeclampsia, enfermedad de Kawasaki, evento asmático), respuesta inflamatoria (artritis reumatoidea), crecimiento tumoral y proceso metastásico.

Es evidente que el órgano endotelial interviene en todos los procesos fisiológicos y patológicos del organismo animal. Para lograrlo, es capaz de sintetizar una catarata infinita de moléculas que cumplen funciones vasoactivas y hormonales. Además sintetiza neuropéptidos, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, moléculas de adherencia y receptores de membrana. También expresa funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. El endotelio, con comportamiento circadiano, temprano en la mañana es más pegajoso, aumenta la síntesis de PAI – 1 y disminuye su actividad fibrinolítica, lo cual coincide con aumento en la actividad del simpático y aumento en la agregabilidad plaquetaria. Por tanto, se sospecha que ésta es la razón por la cual los accidentes cardiovasculares y cerebrovasculares son más frecuentes temprano en la mañana.

 

 

 

 

DESARROLLO

 

 

El endotelio tiene varias funciones esenciales para la salud, que se ejercen en su mayoría a través de mediadores químicos. La función más conocida es el mantenimiento de un tono vascular dilatado en la proporción exacta para conservar la presión arterial en valores normales y permitir la perfusión tisular. Esta función vasodilatadora la ejerce el endotelio por intermedio de la síntesis y secreción de un factor de relajación que ha sido identificado hasta ahora como el Oxido Nítrico (ON), sustancia gaseosa secretada fundamentalmente hacia el lado parietal del endotelio. El ON es sintetizado a partir del sustrato L-Arginina y actúa sobre sus diversos órganos efectores, tales como el músculo liso vascular provocando su relajación, el músculo cardíaco, provocando también su relajación; las plaquetas, sobre las cuales tiene un efecto antiadhesivo; y sobre el mismo endotelio, provocando relajación de su citoesqueleto y aumento de la función de impermeabilidad selectiva. Otra función muy importante de endotelio normal se relaciona con la acción antitrombótica y fibrinolítica, así el endotelio, además de la acción antiagregante plaquetaria relacionada con el efecto del ON, produce prostaciclinas antiagregante, y una acción fibrinolítica relacionada con la síntesis y secreción del activador del plasminógeno tisular.

Una de estas funciones, es la propiedad antiadhesiva para impedir que las plaquetas se adhieran a la pared arterial. Pero, si a pesar de ello, las plaquetas se adhieren, es necesario que se agrupen unas a otras para formar esa indeseable costra (coagulo) que cuando ocurre dentro de una arteria la denominamos trombo. La propiedad de agregación de las plaquetas es contrarrestada por la acción antiagregante del oxido nítrico secretado por nuestro endotelio vascular. Si aun a pesar de estas funciones protectoras previas, se forma el temido trombo que interrumpirá el flujo de la sangre, el endotelio produce sustancias que lisan, destruyendo al trombo; la función trombolítica del endotelio, fundamental para la preservación de la vida, es ejercida mediante milagrosas sustancias especificas, como el plasminogeno. Pero aun más, si el trombo no es completamente destruido, el endotelio puede inducir la formación de nuevos trayectos para el paso de la sangre, mediante su capacidad de estimular la neoangiogénesis, o formación de nuevos vasos y puede también provocar la dilatación de las arterias existentes su propiedad vasodilatadora.

El endotelio participa así de la:

·         Regulación del tono vascular sintetizando y liberando sustancias vasodilatadoras como óxido nítrico. Por otra parte sintetizan también compuestos vasocontrictores como endotelina 1, tromboxano A2, prostaglandina F2 alfa y anión superóxido. De allí su importancia actual en la patogenia de la ateroesclerosis, la hipertensión arteria] y los trastornos hemodinámicos de la sepsis. Esta función determina aspectos como la reacción de los vasos sanguíneos ante las variaciones del flujo y el control de la resistencia vascular, por lo que es uno de los contribuyentes principales en el mantenimiento de la tensión arterial

·         Fisiología y fisiopatología de la inmunidad y la citotoxicidad. De la relación de las células endoteliales con las células inmunitarias, polimorfonucleares y macrófagos, surge la explicación a patologías sistémicas como las enfermedades del tejido conectivo, las vasculitis y la sepsis. El endotelio participa en la función de defensa del organismo ayudando a que los neutrófilos y los macrófagos lo traspasen respondiendo a la fuente quimiotáctica tisular. El traspaso se hace por diapédesis.

·         Fisiología y fisiopatología de la coagulación y fibrinólisis. La relación de plaquetas, endotelio y factores de coagulación tiende a mantener la fluidez de la sangre a través del equilibrio homeostático que conocemos como Hemostasia. El desequilibrio en uno u otro sentido producirá hemorragia o trombosis.

El óxido nítrico es un gas simple que se libera por la conversión del aminoácido L-arginina en L-citrulina.  Para la síntesis de NO, además de la L-arginina como sustrato, se requiere de la presencia de calmodulina (CaM) y de 4 cofactores: flavin mononucleótido (FMN), flavin adenina dinucleótido (FAD), tetrahidrobiopterina (TBH) y de nicotinamida adenina dinucleotidofosfato (NADPH). Esta reacción es catalizada por la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS) y puede ser inhibida por derivados estructurales de dicho aminoácido: la N-mono-metil-L-arginina (LNMMA), la N-nitro-L-arginina metiléster (LNAME) y otros.

Cuando la CaM no se encuentra unida a la enzima, los electrones donados por el NAPDH no fluyen desde el dominio reductasa hacia el dominio oxigenasa y son aceptados por el citocromo C y otros aceptores de electrones. En presencia de la calmodulina los electrones donados por el NADPH son transportados por el FAD y por FMN hacia el grupo hemo. La L-arginina se convierte en N-hidroxialanina y luego en NO y L-citrulina.

En estas condiciones, la NOS produce una mezcla de aniones superóxido (O2-) y óxido nítrico que reacciona con peroxinitritos (ONCO-) y como resultado final tiene lugar la citotoxicidad. En ausencia de TBH la NOS genera peróxido de hidrógeno (H2O2), superóxido y óxido nítrico. Los productos finales del NO "in vivo" son: nitrito (NO2-) y nitrato (NO3-). El mejor índice de óxido nítrico total es la suma de ambos productos, debido a que la proporción relativa de cada uno de ellos dentro de una misma muestra resulta variable. La relación de nitrito/nitrato puede ser medida a través de sistemas colorimétricos que tiene un valor normal de 1.0 µm.

El óxido nítrico, una vez formado, puede difundir hacia las células subyacentes, donde activa a la enzima guanidiciclasa (Gc) y ésta provoca el aumento intracelular de GMPc, mediador de los efectos fisiológicos. La síntesis de óxido nítrico puede ser regulada por glucocorticoides y agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINES) que reducen la producción de este gas, así como por los propios niveles de NO a través de mecanismos de retroalimentación negativa.

Se han identificado más de una isoforma de NOS,  constituidos por subunidades homodiméricas con pesos moleculares entre 125 y 155 KDa:

  1. Dos isoformas constitutivas calcio-dependientes (cNOS): la endotelial (eNOS) o tipo III y la neural (nNOS) o tipo I, presentes en diferentes tejidos (células endoteliales, neuronas, neuroglias y otros) que producen concentraciones fisiológicas de NO al actuar como señalizador molecular.

  2. Una forma calcio-independiente (lNOS) o tipo II, inducible en un número de tipos celulares como macrófagos, hepatocitos, neutrófilos, músculo liso, endotelio en respuesta a diferentes estímulos inmunológicos tales como: interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa y lipopolisacárido bacteriano, los cuales generan gran cantidad de NO que puede ser tóxico en células tumorales o infectadas por virus. El conocimiento de esta amplia distribución de las NOS ayudan a explicar algunos de los efectos en el organismo asociados con la liberación de óxido nítrico.1

 

Óxido nítrico y actividad plaquetaria

Numerosos autores han observado que de forma semejante a lo que ocurre en las células endoteliales, las plaquetas poseen la capacidad de generar óxido nítrico (potente regulador de la función plaquetaria) en las que se ha demostrado la presencia de una eNOS. La liberación basal de NO por las plaquetas, "in vitro" y posiblemente "in vivo", se ha comprobado que puede ser de más o menos 20 nmol/L de sangre normalmente.  La activación de la eNOS se inicia durante la adhesión de las plaquetas a la colágena de la pared del vaso sanguíneo y la agregación plaquetaria inducida por esta colágena, ADP y ácido araquidónico. El mecanismo de esta activación no se conoce con exactitud, pero se afirma que el óxido nítrico generado durante dicha reacción se libera en relación con la magnitud de la activación plaquetaria.

En 1987 se demostró, en cultivo de células endoteliales, que al estimularlas con bradicinina la cantidad de NO liberado era suficiente para inhibir la adhesión plaquetaria. Además el óxido nítrico generado en los vasos coronarios y pulmonares inhibe la agregación plaquetaria bajo condiciones de un flujo sanguíneo constante. Polamowska y Adams et al  observaron que la agregación plaquetaria "in vitro" inducida por una variedad de agonistas es inhibida por la liberación de NO en cultivo fresco de células endoteliales. Este óxido nítrico causó también desagregación del agregado plaquetario.

Estudios en diferentes animales demostraron que la liberación basal de NO causada por la estimulación colinérgica y la sustancia P que inhibe la agregación plaquetaria, inducida por varios agentes agregantes como traumas endoteliales, incrementó el tiempo de sangría.

El NO liberado intraluminal procedente del endotelio vascular en seres humanos elevó los niveles intraplaquetarios de GMPc. Se concluye que la activación de la eNOS sobre las plaquetas inhibe su adhesión e induce a su desagregación. 

La disfunción endotelial puede conducir a la adhesión de plaquetas y glóbulos blancos a las paredes vasculares y producir hiperplasia de la íntima vascular. Si a estos sitios disfuncionales se adhieren las plaquetas, se produce contracción de la musculatura lisa del vaso por acción del tromboxano A2 y la serotonina; este hecho estimula la proliferación y migración de células del músculo liso vascular por acción del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). El óxido nítrico y las prostaciclinas inhiben la adhesión plaquetaria, así como la acción de la proteína 1 quimiotáctica de macrófagos (MPC-1) y la adhesión de monocitos.

El GMPc inhibe la fosfolipasa C y A2 en las plaquetas, lo que regula la función de algunos receptores de plaquetas tales como el receptor del fibrinógeno IIb/IIIa y P-selectinas.

 La célula endotelial es la maestra de las reguladoras cuando a su rol en la hemostasis se refiere. Por años la triada de Virchow explicó los fenómenos trombóticos. No hay duda que la injuria de la pared vascular es un potente iniciador del mecanismo de la coagulación pero la disrupción funcional de un endotelio intacto representa una catálisis más común de estado protrombótico. La estasis sanguínea se origina del aumento de la presión hidrostática aumentada pero también de un disbalance entre factores vasoreguladores derivados de endotelio y músculo liso vascular y los niveles alterados de procoagulantes y anticoagulantes modifica el balance hemostático de cada lecho vascular.

La célula endotelial  tiene otras formas de mantener un balance hemostático. Por ejemplo la apoptosis es un proceso fisiológico de muerte celular programada inducida por TNFa y la pérdida del anclaje a la matriz subyacente que resulta en un fenotipo procoagulante. Por otro lado se descubren genes que protegen contra la apoptosis y el up-regulation de esos genes (bcl-2, bcl-x, A20) se correlaciona con menor depósito de fibrina . La composición de los fosfolípidos de membrana constituyen otro nivel de control hemostático: la exposición de fosfolípidos con carga negativa como fosfatidilserina, regulado por enzimas intracelulares, promueven interacciones de factores coagulantes. Otras funciones del endotelio que contribuyen al disbalance hemostático son la expresión de receptores Fc, que mantienen funciones de barrera y factores que protegen contra la activación del Complemento. A su vez, cada una de estas funciones está regulada por mecanismos específicos de cada lecho vascular.

La disfunción endotelial en este marco condiciona trombosis en la macrovasculatura (hiperhomocisteinemia, trombocitopenia inducida por heparina, anticuerpos antifosfolipídicos, hemoglobinuria paroxística nocturna, enfermedad de células peludas, deficiencia  congénita de proteína C, S y AT III) como también en la microvasculatura(púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico, vasculitis) 2 3

 

Efectos del óxido nítrico sobre los leucocitos y procesos inflamatorios

Según Kubes y Suzuki, el NO afecta las interacciones entre los leucocitos polimorfonucleares y las células endoteliales. Esto se produce por adhesión de neutrófilos a las paredes de las vénulas poscapilares.

De esta manera se evidenció que el óxido nítrico está relacionado con la regulación de la adhesión de los glóbulos blancos a las células endoteliales, fenómeno que es modulado por los mastocitos. Por tanto, el NO rige la adhesión de polimorfonucleares y contribuye mantenimiento de la integridad de la barrera microvascular, a la vez que disminuye la permeabilidad vascular, la inflamación y la formación de edema

Algunos receptores de linfocitos T para antígenos virales pueden originar reacciones cruzadas con componentes de la membrana celular y producir activación de citocinas u otros mediadores inflamatorios como el NO, el cual Kato y Zorunski consideran el mayor mediador de las funciones inmunes y desórdenes autoinmunes. Macrófagos y linfocitos activados ocasionan altos niveles de NO durante largos períodos por acción de la INOS. Lo anterior se reafirma en trabajos de Bo et al,  Boulleme et al y Kolb et al, que observaron niveles elevados de óxido nítrico en diferentes enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea. La posible actividad adversa o de citotoxicidad del NO, autores como Boulleme et al,  Van Der Berg y Van Lent  la explican a través de procesos químicos como la reacción con intermediarios reactivos del oxígeno (ROI) y la formación de peroxinitritos (ONOO-).

En las enfermedades inflamatorias los macrófagos activados secretan ROI y NO, lo cual puede resultar en la producción de peroxinitritos y/o radicales de OH. En esta reacción de NO con el grupo hemo en sitios catalíticos de las mitocondrias, enzimas citoplasmáticas y nucleares, pueden formar uniones covalentes irreversibles. En la artritis reumatoidea la producción aumentada de óxido nítrico se evidencia por el incremento de los niveles de nitritos en el líquido sinovial de dichos pacientes.

Como se observa el óxido nítrico desempeña una importante función en la modulación de la respuesta inmune, posiblemente a través de la regulación diferencial de la síntesis de citocinas. Macrófagos y otros tipos celulares que pueden inducir la formación de interferon gamma, factor de necrosis tumoral y lipopolisacárido bacteriano, producen óxido nítrico. El NO regula moléculas propias del organismo que previenen efectos de deterioro potencial como son la sepsis y el choque (la inhibición de su producción puede ser beneficiosa para el tratamiento del choque séptico.

 

Shear stress y ON

El estímulo físico de mayor envergadura para la liberación de ON es la presión de rozamiento o fuerza tangencial sobre la pared vascular, que se genera por el aumento del flujo dentro de la arteria y que conduce a una vasodilatación cuya magnitud es directamente proporcional a la cantidad de ON liberado por el endotelio. Depende de la integridad del endotelio en individuos normales. Este mecanismo se hallaría alterado en pacientes hipertensos  e hipercolesterolémicos debido a una disminución de la bioactividad de ON  disminuyendo la respuesta al incremento del flujo sanguíneo, desarrollando y/o manteniendo resistencia vascular periférica elevada en los hipertensos. A pesar de actividad disminuída de ON, se preserva la dilatación por shear stress en los hipercolesterolemicos, atribuible a otros factores vasoactivos endoteliales4.  

Buse et al,5  en otros estudios, sugieren que al nivel de los vasos sanguíneos existe un factor físico que activa a los mecanorreceptores de la pared vascular, induciendo la síntesis de NO por las células endoteliales a partir de la eNOS. Demostraron además que el óxido nítrico liberado podría actuar de forma local en el músculo liso subyacente, con una vida media de pocos segundos en soluciones biológicas.

Lo expresado anteriormente indica que al aumentar la presión arterial el roce de la corriente sanguínea sobre el endotelio vascular se incrementa y, por tanto, la liberación de NO, que coincide con lo planteado por Navarro et al,  en cuanto a que a altas presiones de perfusión el óxido nítrico principal en la autorregulación local modulando la contractilidad miógena de la pared vascular. Se considera lo anterior como el principal factor que influye en la dilatación de los vasos sanguíneos mediante el control continuo del tono liso muscular, inducido por la síntesis y liberación de óxido nítrico.

 

Otros efectos sobre el organismo

Actualmente numerosos autores estudian la participación del NO en múltiples procesos biológicos en el organismo (fisiológicos y patológicos) como:

  • Mediar el aprendizaje y la memoria.

  • Regulación del sueño.

  • En la reproducción

  • Progresión de lesiones ateromatosas puede estar asociado con trastornos patológicos de la enfermdad de Alzheimer.

  • En el asma bronquial posee acción vasodilatadora y actúa como neurotrasmisor y mediador de la inflamación

  • Disfunción de células B de los islotes pancreáticos en la diabetes mellitus insulinodependiente, que causa inhibición de la secreción de insulina.

 

 

Receptores con actividad de guanil ciclasa y el sistema del óxido nítrico (NO) 6

A raíz del descubrimiento del AMP cíclico se investigó si otras moléculas similares podían funcionar como segundos mensajeros. Así, fue descubierto el GMP cíclico y la capacidad de este nucleótido de activar a una proteína cinasa, la proteína cinasa G. Esto causó una gran emotividad en el campo, y pronto aparecieron reportes que asociaban cambios en la concentración del GMP cíclico bajo la acción de muy diversas hormonas.

Sin embargo, a este periodo de motivación siguió una larga etapa en la que resultaba muy difícil establecer la correlación entre los niveles de GMP cíclico y la acción de determinados agentes. Muchos investigadores abandonaron esta línea de trabajo. Una de las mayores complicaciones resultaba la existencia de diversas formas de guanil ciclasa, unas solubles y otras asociadas a la membrana plasmática.

 

Receptores guanil ciclasa

Nos ocuparemos primero de las formas membranales que son receptores. Antes debemos decir que el corazón no es sólo la bomba que, los cardiólogos nos dicen, sostiene la circulación de nuestra sangre; es también una glándula. Sí, una glándula. En la aurícula se producen y secretan una serie de péptidos conocidos como factores natriuréticos auriculares. Estos péptidos reciben el nombre de natriuréticos porque favorecen la eliminación urinaria de sodio. Además de esta función, son poderosos vasodilatadores ya que inducen relajación de la capa muscular de los vasos. Pronto se logró obtener evidencia de que al activar a las células musculares con estos factores natriuréticos auriculares se inducía un claro aumento en los niveles intracelulares de GMP cíclico y que si se metía GMP cíclico exógeno a las células, se producían los mismos efectos que los que causaba el factor natriurético auricular. Agua pasa por mi casa... Todo señalaba pues, que el factor natriurético activaba a su receptor y esto conducía de alguna manera a la activación de la guanil ciclasa y que era el GMP cíclico el segundo mensajero mediador de las acciones del péptido. Pero ¿cómo se comunica el referido receptor con la mencionada guanil ciclasa? Lo más interesante es que por estudios de purificación se observó que los receptores para estos factores copurificaban con la ciclasa y resultaba imposible el separar a uno de la otra. Estos datos sugerían la posibilidad de que ambos fueran la misma cosa, es decir, que el receptor tuviese la actividad de guanil ciclasa. La obtención del gen para el receptor y su expresión fueron fundamentales para confirmar esta hipótesis. Así, hoy sabemos que los receptores de este tipo poseen una larga porción extracelular con la que interactúan con estos factores, una breve zona transmembranal y el segmento intracelular donde se encuentra la guanil ciclasa.

Vale la pena mencionar, que la fecundación en los erizos de mar requiere la interacción de un péptido con su receptor en el espermatozoide; dicho receptor es también una guanil ciclasa y fue importantísimo donar el gen que codifica para este receptor del espermatozoide del erizo de mar, para posteriormente poder hacer lo mismo con el receptor del péptido natriurético de los mamíferos.

Existe una guanil ciclasa membranal en el cerebro que responde a un péptido llamado "factor natriurético cerebral" y cuyas funciones se están estudiando ampliamente en estos momentos. Olvidaba mencionar que existe otra guanil ciclasa membranal que se asocia a algunos componentes del citoesqueleto, y que se encuentra presente en las células intestinales. Allí es activada por la toxina estable (SE) de la Escherichia coli; esta toxina, a través de su acción sobre esta guanil ciclasa, participa como una de las causas de la diarrea de los turistas, que ya mencionamos en capítulos anteriores. No sabemos mucho más, pero queda claro que esa guanil ciclasa no está allí por si llega la toxina; lo más probable es que exista un mediador natural, aún no claramente identificado, indicando que lo que hace la toxina para causar el mal es abusar de un sistema de comunicación fisiológico intestinal. Hay mucho por investigar, ¿no es cierto?

 

Guanil ciclasas solubles

Pero, ¿Qué función tiene entonces la guanil ciclasa soluble? Aquí han coincidido dos líneas de investigación que al integrarse han resultado un interesantísimo sistema de comunicación paracrina. Por un lado, desde hace mucho se sabe que algunos compuestos con grupos nitro (como la nitroglicerina) son potentes vasodilatadores ya que inducen relajación muscular. Los médicos, desde hace muchos años, recetan a algunos de sus pacientes este tipo de compuestos para relajar las arterias coronarias y mejorar la circulación cardiaca. Este tipo de compuestos activan la guanil ciclasa citoplásmica. Por supuesto, la madre naturaleza no se ha preocupado en poner allí a esa enzima para que sea activada por los medicamentos que los médicos receten. Debe tener una función natural, algo que la active. Pero... ¿qué?

Aquí es donde aparece la segunda línea de investigación. Se había observado que algunos agentes son capaces de inducir la relajación de vasos sanguíneos, pero que esto sólo ocurre si el endotelio (la capa de células que recubre por dentro a los vasos) está intacto. De tal suerte, que se pensó que un factor del endotelio salía de estas células para actuar sobre las células musculares de los vasos e inducir su relajación. Pasó un muy buen número de años antes de que se descubriera que el óxido nítrico (NO) es el mediador. Este compuesto es sumamente inestable y rápidamente desaparece de la circulación.

Pongamos ahora las dos historias juntas. Bajo la acción de algunas hormonas, el endotelio fabrica el óxido nítrico que viaja a las células musculares para activar a la guanilil ciclasa, produciéndose GMP cíclico que, al activar la proteína cinasa G, conduce a los efectos observados (figura 1). Debo mencionar que este sistema de comunicación paracrino (NO-guanil ciclasa) no sólo participa en el control de la circulación, sino que tiene importantes funciones en muy diversos territorios de nuestro organismo.

 

 

 

FIGURA 1. En la parte superior (A) se encuentra una representación de la activación de la guanil ciclasa membranal (receptor para el factor natriurético auricular, ANF) y en la parte inferior (B) la activación paracrina de la guanil ciclasa citoplásmica por el óxido nítrico (NO), NOS representa a la enzima que sintetiza al NO.

 

 

Endotelio: integrador de los estímulos fisiopatológicos de la aterosclerosis

 

Mientras el óxido nítrico (ON) sintetizado a partir de la L-arginina es predominantemente vasodilatador, pero también inhibe la agregación plaquetaria, adhesión de monocitos circulantes a la pared y proliferación de las células musculares lisas; la Endotelina 1, angiotensina 2 y tromboxano A2 son predominantemente vasoconstrictores y promueven la agregación plaquetaria y proliferación de células musculares lisas.

 

Las endotelinas7 son una familia de 3 péptidos de 21 aminoacidos que se sintetizan en diferentes tejidos donde actúan como moduladores del tono vasomotor, proliferación celular y producción hormonal. Los antagonistas selectivos de los receptores de endotelinas sugieren que estos péptidos son importantes en la fisiología y enfermedad vascular.(Figura 2)

 

 

FIGURA 2: Regulación, formación y secreción de proteínas relacionadas con la Endotelina-1 en la células endoteliales. New England Journal of Medicine 1995; 333(6): 356

 

 

La endotelina-1 (ET-1) es la única sintetizada en endotelio y también músculo liso vascular, además de otros tejidos. Estímulos importantes como hipoxia, isquemia shear stress induce la transcripción de ARN mensajero, síntesis y secreción de ET-1 en minutos. Se libera hacia el músculo liso fundamentalmente y una pequeña proporción hacia el lumen Su vida media en plasma es de 4 a 7 minutos, se une a receptores específicos de músculo liso y provoca vasoconstricción pudiendo considerarse como una hormona paracrina. El gen de la ET-1 se halla en el cromosoma 6 y se transcribe como preproproteína y en el citoplasma es clivada por una “enzima convertidora de endotelina”.

 

Factores de crecimiento y proteínas vasculares modulan su transcripción: angiotensina II, catecolaminas, insulina, LDL oxidadas, HDL, shear stress, trombina la estimulan, mientras que péptido natriurético atrial, endotelina 3, prostaglandina E2, prostaciclina, a  traves del ON, la inhiben.

 

Todas las endotelinas se unen a 2 tipos de receptores ligados a la proteína G. Los receptores tipo A tienen afinidad 10 veces mayor para ET-1 que ET-3, que se expresa principalmente en células de músculo liso vascular y miocitos cardíacos. La activación del receptor estimula a la fosfolipasa C que lleva a la formación de inositol trifosfato y diacilglicerol, aumentando la concentración intracelular de calcio, provocando vasoconstricción que se mantiene mientras haya concentraciones de Ca++ elevadas. El diacilglicerol junto con el Ca++ estimulan a la proteinkinasa C que modula los efectos mitógenos de la ET-1

 

Los receptores tipo B se hallan mayormente en células endoteliales y muy poco en músculo liso subyacente, tienen la misma afinidad para ET-1 y ET-3, inducen una respuesta similar a los de tipo A cuando se activan pero además por estar ligado a proteínas G inhibitorias, inhiben la formación de AMPc y la activación de bombas NA+/H+. Provoca vasodilatación transitoria cuando se une a ET-3 por aumento de la producción de ON y prostaciclina.

 

La regulación de la producción de receptores ocurre paralela a la regulación de las endotelinas. El factor de crecimiento epidermal, factor de crecimiento de fibroblastos, AMPc y estrógenos hacen up-regulation y el factor de crecimiento plaquetario, endotelinas y angiotensina II hacen down-regulation de los receptores tipo A; mientras que el péptido natriurético tipo C y la angiotensina II hacen up-regulation y el AMPc y las catecolaminas hacen down-regulation de los receptores tipo B.

 

La ET-1 tiene un rol complejo en la insuficiencia cardíaca, el IAM y la aterosclerosis; es el constrictor endógeno más potente, 100 veces más que la noradrenalina pero las catecolaminas potencian su acción, aumentando la resistencia periférica y disminuyendo el gasto cardíaco, estimulando a la angiotensina II, provoca hipertrofia miocárdica. Hay evidencias que los pacientes que tienen un polimorfismo lis 198 asn8 de la ET-1 y un BMI >26 desarrollan HTA, lo cual no se manifiesta en pacientes delgados Esto ocurre sobre todo al unirse a receptores tipo A. Cuando se infunde un antagonista de estos receptores el  BQ 123 produce vasodilatación y aumenta el flujo sanguíneo en 64% en 60 minutos. Las propiedades vasoconstrictoras de la ET-1 son más marcadas en los vasos ateroscleróticos donde se perdió la contrarregulación del ON.

 

La Disfunción endotelial está asociada  con diversas manifestaciones de la patología cardiovascular. Interviene en la génesis de la HTA, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad coronaria, lo que convierte al endotelio en un objetivo estratégico para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.

 

La hipercolesterolemia es un factor de riesgo de aterosclerosis coronaria en cuyo sustrato fisiopatológico probablemente subyace la oxidación de las LDL en el endotelio vascular. Las partículas densas de LDL oxidadas provocan disfunción endotelial, disminuyen  la captación de L-arginina por las plaquetas y reducen la expresión de óxido nítrico-sintetasa,  aumenta la expresión de moléculas de adhesión endotelial, agregación y adhesión plaquetaria, vasoconstricción, estimula la inflamación vascular y ruptura de placa a través del aumento de metaloproteínasas, llevando a una placa inestable. La hipercolesterolemia interferiría en la producción del factor de relajación derivado del endotelial (EDRF) u óxido nítrico.

 

Los factores de riesgo para aterosclerosis causan disfunción endotelial y ésta puede estar presente mucho antes que las lesiones ateroscleróticas. La angiografía no es un buen método para detectar estadíos tempranos de aterosclerosis y se ha sugerido que la infusión selectiva de acetilcolina intracoronaria es un método adecuado para evaluar vasomotilidad y disfunción endotelial aun antes de ser evidente angiográficamente ya que la acetilcolina estimula la liberación endotelial de ON provocando vasodilatación dependiente de endotelio. La hipercolesterolemia interfiere con la formación intracelular de ON, no modificando el diámetro de las arterias epicárdicas cuando se compara con el grupo control  o la respuesta puede ser vasoconstricción importante y la intensidad de vasoconstricción se correlacionará con los niveles basales de colesterol. Una vez reducida y mantener normalizada la hipercolesterolemia, mejora la respuesta a acetilcolina, sugiriendo el restablecimiento de la función endotelial.9 (Figura 3)

 

 

FIGURA 3 Mecanismos propuestos para la disminución de la biodisponibilidad de ON en la hipercolesterolemia.  Semin Thromb Hemost 2000; 26:529-538

 

La relación entre niveles de colesterol y mortalidad fue establecida desde el  Framingham Heart Study, el cual mostró que los niveles de colesterol en personas menores de 50 años se correlacionaba directamente con una sobrevida de 30 años. El Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)10 (Figura 4) mostró una fuerte relación entre niveles de colesterol y muertes por enfermedad coronaria: niveles de colesterol > 200 mg/dl constituye un factor de riesgo para desarrollar enfermedad coronaria y aumenta la tasa de mortalidad. Esta evidencia  exige realizar prevención primaria en aquellos sin evidencia de enfermedad coronaria con el objetivo de disminuir el riesgo de desarrollar futuros eventos cardíacos y prevención secundaria de eventos cardíacos mayores en pacientes con enfermedad establecida.

 

 

FIGURA 4

 

 

Si bien edad, sexo y raza son reconocidos en la bibliografía como factores de riesgo no modificables de enfermedad cardiovascular, la tarea médica debe abocarse a prevenir y/o corregir los factores de riesgo modificables como obesidad, sedentarismo, alcoholismo, tabaquismo, hipertensión arterial (HTA), dislipidemia y diabetes, a través de la educación sanitaria, nutrición, la actividad física y farmacoterapia.

 

Rol del endotelio en el síndrome metabólico

 

El Sindrome Metabólico  se define actualmente por la coexistencia  de obesidad visceral y trastornos metabólicos: la triada lipídica, resistencia a la Insulina, HTA y estado protrombótico,  siendo más frecuente con la edad avanzada y sexo masculino 11

 

La  Triada lipídica o perfil lipídico aterogénico  comprende:

·        triglicéridos elevados,

·        partículas pequeñas de LDL elevadas y

·        HDL bajo.

 

Cada uno de los 3 componentes  actúan como factores de riesgo independiente de enfermedad coronaria.

Las lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones y VLDL) parcialmente catabolizadas y modificadas se llaman ”remanentes” que se vuelven aterogénicas al cambiar su composición y tamaño por acción de lipoproteinlipasa y alteraciones genéticas de la Apo E, resultando en enlentecimiento de su turn-over adquiriendo menor tamaño, más colesterol y Apo B , llamándose B-VLDL.  Cuando el contenido de Apo AII, Apo CI y Apo CIII está elevado en las lipoproteínas que contienen Apo B se altera la habilidad de lipoproteinlipasa para hidrolizar los triglicéridos en las partículas y reduce la afinidad por los receptores involucrados en el metabolismo lipoproteico.

 

Las formas genéticas de hipertrigliceridemia y la disbetalipoproteínemia familiar también predisponen a enfermedad coronaria prematura, implicando el fuerte potencial aterogénico de los remanentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos.12 La hipertrigliceridemia además induce un estado procoagulante elevando el riesgo de enfermedad coronaria.

 

Las partículas pequeñas  de LDL filtran más rápido por la pared arterial, son más susceptibles a la retención en la matriz extracelular y a la oxidación, reforzando su aterogenicidad.

 

La disminución aislada de HDL per se promueve aterogénesis ya que pacientes con cierta deficiencia congénita de HDL cursa con enfermedad coronaria prematura. Las causas modificables de disminución de HDL  son la obesidad ya que por cada unidad de descenso del BMI aumento 0.8 mg/dl el colesterol HDL; el consumo de grasas ‘trans’(poliinsaturadas hidrogenadas, muy aterogénicas y trombogénicas); ejercicio; tabaquismo que disminuye 5-9 mg/dl el HDL.13

 

Efecto cardioprotector del colesterol HDL

A medida que el colesterol libre de los tejidos periféricos es aceptado por partículas pequeñas pobres en colesterol llamadas HDL 3 siendo esterificado y movilizado al centro de la partícula se forma una partícula más grande menos densa llamada HDL 2 que transfieren colesterol esterificado a la Apolipoproteína B 100 o directamente al hígado.

 

 El HDL tendría la habilidad de remover el colesterol de los macrófagos y prevenir la formación de células espumosas: previniendo la oxidación de LDL y la adhesión de monocitos,  prolongando la vida media de prostaciclina y preservando su efecto vasodilatador. Esto se conoce como  “transporte reverso de colesterol”.

 

 

La Hipertensión Arterial  está comúnmente asociada a factores de riesgo lipídicos y no lipídicos del síndrome metabólico y está bien establecido que aumenta el riesgo de enfermedad coronaria. Se halla ligada causalmente a la insulinorresistencia, que se manifiesta en obesos en quienes también aumenta la prevalencia de HTA, cuando existe predisposición genética. 14  Los trabajos que confirman esta asociación son el National Heart, Lung and Blood Institute (NHANES III), Health Professional Follow up Study y Nurse Health Study donde la prevalencia de HTA aumenta claramente a medida que se eleva el Indice de Masa Corporal (IMC)  y el riesgo relativo de HTA es 4 veces superior con IMC >30 kg/m2. Las concentraciones de angiotensina II elevadas también contribuyen con la aterogénesis estimulando el crecimiento del músculo liso vascular. Se une a receptores específicos del músculo liso y activa la fosfolipasa C que aumenta la concentración de Ca++, provoca contracción, síntesis proteica y consecuente hipertrofia. La HTA también tiene acciones proinflamatorias aumentando la formación de anión superoxido y radicales libres que reducen la formación de ON por el endotelio, aumentando la adhesión leucocitaria y la resistencia periférica, median algunos efectos tanto de la HTA como de la hipercolesterolemia

 

La resistencia a la Insulina se origina en un disbalance en el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos, altos niveles de ácidos grasos libres circulantes ocurren por una falla de la insulina en suprimir la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo alterando varios procesos metabólicos: estimulando a nivel hepático la síntesis de lipoproteínas aterogénicas, triglicéridolipasa y aumentando la gluconeogénesis. A nivel de músculo esquelético disminuyen la  sensibilidad a Insulina. En las células beta del Páncreas estimulan la producción en exceso de Insulina. La hiperinsulinemia promueve la aterogénesis a través de la proliferación celular de la pared arterial. La capacidad secretora de Insulina disminuye a largo plazo desarrollando hiperglucemia, que predispone a Diabetes no insulinodependiente.15  Además existe una fuerte relación entre obesidad abdominal y grado de insulinorresistencia, independiente del peso corporal total y esto confiere mayor riesgo de enfermedades asociadas16 La diabetes mellitus tipo II es una enfermedad que aumenta en forma alarmante. Se estima que el número de diabéticos se duplicará en 15 años. La obesidad es un factor de riesgo que, de acuerdo con el grado de obesidad, aumenta las posibilidades de desarrollo de diabetes entre 2 y 10 veces más. Sin embargo, el papel del tejido adiposo en el desarrollo de la diabetes sigue sin aclararse totalmente. Dos artículos recientes, contribuyen a aclarar el panorama en este sentido. El primero de ellos, de Abel y cols. aclara el papel del transporte de glucosa en los adipocitos en relación al desarrollo de diabetes tipo II, y señala la importancia de la comunicación entre el tejido adiposo y los diferentes tejidos para la regulación de la glicemia. Los resultados de este estudio sugieren que ciertos factores producidos por los adipocitos en respuesta al transporte de glucosa mediados por el transportador de glucosa 4 (GLUT4) son determinantes para la sensibilidad a la insulina del tejido muscular e hígado. El segundo artículo identifica un factor producido por los adipocitos, llamado resistina cuya expresión aumenta con la obesidad. Este factor disminuye el transporte de glucosa en el adipocito, generando intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. La regulación de la glucosa es un proceso complejo en el que participan distintos órganos y tejidos. Normalmente, la glucosa aportada por los alimentos da lugar a un aumento en la secreción de insulina, la que favorece el metabolismo y captación de la glucosa por los tejidos. La insulina promueve la entrada y utilización de la glucosa vía transportador GLUT4 en el tejido muscular, por otro lado, la insulina disminuye la producción hepática de glucosa y promueve las vías de captación y síntesis de glucógeno hepático. En el tejido adiposo la insulina también favorece la entrada de glucosa a través de GLUT4, y promueve el almacenamiento de lípidos. Alteraciones en esta regulación dan origen a la diabetes tipo II, sin embargo  previo al establecimiento de la enfermedad, se producen alteraciones de los efectos de la insulina que dan origen a un estado conocido como resistencia a la insulina. Para compensar las deficiencias en este proceso regulatorio, las células beta aumentan la secreción de insulina forzando a los tejidos periféricos a captar glucosa. Cuando el aumento de secreción de insulina ya no logra compensar los efectos de la resistencia a la insulina, se eleva anormalmente la glucosa plasmática, desencadenándose la enfermedad. Los artículos citados reevaluan las funciones del tejido adiposo e identifican un rol importante para éste en la regulación de la homeostasis de la glucosa. En el estudio de Abel y cols. se encontró que en ratones transgénicos con una expresión del transportador GLUT4 suprimida a nivel de tejido adiposo, se ven aumentadas las condiciones fisiológicas características de la resistencia insulínica. A pesar de que GLUT4 se expresa de manera normal en el tejido muscular de los ratones transgénicos, éstos presentan in vivo una reducción en la captación de glucosa por el tejido muscular, que se refleja además en una disminución de la glicólisis y síntesis de glucógeno. La caída en el transporte de glucosa observada in vivo, no ocurre en condiciones in vitro, lo que sugiere que el defecto del transporte en el músculo es un defecto secundario a alteraciones en la liberación de factores circulantes producidos en el tejido adiposo, a su vez dependientes de la captación de glucosa. En el trabajo citado se descarta que estén involucrados en este efecto la leptina, el factor de necrosis tumoral alfa o los ácidos grasos, factores que también son secretados por los  adipocitos y que tienen efecto sobre la sensibilidad a la insulina. Otro hallazgo importante del estudio fue la supresión de la producción hepática de glucosa, función clave en la regulación de la glicemia. El hecho de que la ausencia de transporte de glucosa en el adipocito mediada por GLUT4, produzca resistencia a la insulina en el músculo es sugerente de que el tejido adiposo juega un papel importante como sensor de glucosa sanguínea pudiendo determinar el metabolismo de ésta en otros tejidos. Estos descubrimientos hacen aún más complejo el mecanismo regulador de la homeostasis de la glucosa, aportando también datos aclaratorios acerca del rol del transporatdor GLUT4 en el desarrollo de la diabetes tipo II. Los datos aportados por Abel y Cols. permiten revalorar el papel del GLUT4 en el desarrollo de la diabetes. Coincidiendo con los hallazgos de Abel, que sugieren la existencia de factores no identificados producidos por el adipocito, causantes de la resistencia a la insulina, Steffan y Cols. identifican un factor proteico formado por 114 aminoácidos llamado resistina que se encuentra aumentado en la obesidad, y que es capaz de disminuir el transporte de glucosa en los adipocitos. Este trabajo además, ofrece una explicación para la acción de las Tiazolidinedionas (TZD), un nuevo grupo de fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo II que aumentan la sensibilidad a la insulina. Estos medicamentos actúan mediante unión a receptores activadores de la proliferación de peroxisomas (PPAR).

 

Los estudios de Steppan y Cols. muestran que los niveles circulantes de resistina disminuyen con la administración de rosiglitazona, lo que sugiere que este factor sería producto de uno de los genes regulados por la interacción de TZD/PPAR que media los efectos de estas drogas. En la última década se han identificado una serie de factores producidos por los adipocitos que actúan a distancia sobre diferentes órganos, regulando funciones relacionadas con la ingesta y el metabolismo de nutrientes. La leptina, el factor de necrosis tumoral alfa y la adipsina son ejemplo de estas moléculas. Si bien todos estos factores tienen como denominador común la disminución de la acción de la insulina, no se ha demostrado que ninguno sea el vínculo determinante entre la obesidad y la resistencia a la insulina. Los estudios mencionados contribuyen sin duda a aclarar el entendimiento de los mecanismos por los cuales la obesidad es un factor de riesgo en el desarrollo de la diabetes tipo II.17

 

El estado protrombótico que se evidencia en el síndrome metabólico se debería a la estimulación de la síntesis hepática de factores de la coagulación y la inhibición de la fibrinólisis por el inhibidor del  activador de plasminógeno PAI 1 en pacientes con insulinorresistencia y ácidos grasos libres en la circulación18 (Figura. 5)

 

 

FIGURA 5: Síndrome metabólico. Circulation 1997;95:1

 

Desde la biología molecular, encontramos una familia de  citoquinas: factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y receptores (VEGFR), reguladores de la vasculogénesis durante la embriogénesis y en condiciones patológicas estimulan la angiogénesis por up-regulation de los receptores desencadenado por hipoxia, por ejemplo en tumores sólidos, aterosclerosis, IAM, ACV isquémico; en los primeros casos causa efectos deletereos y en los últimos el efecto deseado es la revascularización por colaterales  Se identificaron varias sustancias homólogas (PlGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, y VEGF-E que tienen diferentes funciones sobre el endotelio y otros tejidos dependiendo del receptor tirosino kinasa al que se unan: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1/KDR), y VEGFR-3 (Flt-4). Los receptores 1 y 2 están principalmente en endotelio vascular y su porción extracelular que semeja a inmunoglobulina es suficiente para controlar la proliferación endotelial. Se descubrieron además coreceptores llamados neuropilinas 1 y 2  que no emiten señales directas pero su expresión en las células endoteliales favorece la unión de VEGF a su receptor VEGFR2. Por autofosforilación de las subunidades del receptor entre sí, estimula a la fosfolipasa C que lleva a la formación de inositol trifosfato y diacilglicerol, aumentando la concentración intracelular de calcio, el diacilglicerol junto con el Ca++ estimulan a la proteinkinasa C involucrada en los efectos de VEGF de migración y permeabilidad vascular. Dependen también de la generación de radicales libres por la ON sintetasa. Esto explicaría el daño que provocaría la expresión de estas citoquinas en el desarrollo de aterosclerosis.

 

El VEGF está involucrado en la hemostasis, se une a su receptor VEGF1 estimulando la liberación y activación en el endotelio del activador plasminógeno urinario (u-PA) y el PAI 1, induce la formación de factor tisular en células endoteliales y monocitos que forman trombina y activa plaquetas que liberan más VEGF por producción local, la trombina también es un factor de crecimiento vascular que puede estimular angiogénesis. Induce la exposición en la membrana apical de las células endoteliales receptores de adhesión para reclutar leucocitos.

 

En los monocitos, el VEGF no solo induce migración y activación sino que también bloquea la diferenciación a células dendríticas por GM-CSF e IL-4, que contribuiría con una baja inmunogenicidad de los tumores evitando que los macrófagos presenten antígenos específicos tumorales.19

 

 

 

 

Stress oxidativo, óxido nítrico y aterosclerosis

 

Se denomina estrés oxidativo a aquella situación en la que las células están expuestas a un ambiente prooxidante y los mecanismos defensivos antioxidantes son sobrepasados de forma que se llega a afectar el estado redox celular. En los sistemas biológicos los elementos prooxidantes provienen en su mayoría del oxígeno, siendo denominados genéricamente especies reactivas de oxígeno. El reconocimiento de los efectos tóxicos del oxígeno sobre los seres vivos se remonta al último tercio del siglo XVIII. Posteriormente, y hasta bien avanzado el siglo XX, una gran cantidad de estudios incrementaron el conocimiento de los efectos deletéreos de las altas concentraciones de oxígeno y de otros tóxicos oxidantes sobre los procesos biológicos que constituyen la vida. Sin embargo, no fue hasta el año 1969 cuando se comprobó implícitamente la generación de estos elementos como subproductos de las reacciones biológicas en las células. En ese año, McCord y Fridovich descubren la existencia en humanos de la superóxido dismutasa (SOD), enzima que cataliza la reacción de anión superóxido a peróxido de hidrógeno. La existencia de la enzima implicaba la presencia del radical superóxido como elemento formado durante el metabolismo oxidativo celular. Desde entonces se ha verificado la formación de diversos elementos reactivos derivados del oxígeno durante el metabolismo oxidativo y su participación en procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Como especies reactivas de oxígeno se incluyen a los radicales libres de oxígeno y a otros compuestos de oxígeno que, si bien no pueden catalogarse químicamente como radicales libres, sí que son altamente prooxidantes y capaces de generar radicales libres durante su metabolismo. Un radical libre se puede definir como aquella especie química que posee un electrón desapareado. Esta situación le confiere una alta capacidad de reacción, prácticamente con cualquier principio activo, lo que también condiciona su corta existencia. Los radicales libres se pueden formar a partir de átomos o moléculas por tres vías: 1) por la ruptura hemolítica del enlace covalente de una molécula, reteniendo cada fragmento uno del par de electrones compartidos; 2) por la pérdida de un  electrón; y 3) por la adición de un electrón. Con excepción de circunstancias inusuales tales como altas temperaturas, radiaciones ionizantes y luz ultravioleta, los radicales libres se generan en las células fundamentalmente por reacciones con transferencia de electrones. Éstas pueden ser mediadas por la acción enzimática o producirse sin la intervención de enzimas, a menudo con la colaboración de iones metálicos de transición como hierro y cobre reducidos (reacciones de Fenton y Haber Weiss). El radical libre que suele generar la existencia de las demás especies reactivas de oxígeno es el anión superóxido. Su origen en la célula se sitúa en la mitocondria y en las membranas celulares. En la mitocondria, el oxígeno molecular es metabolizado en la cadena respiratoria por la vía tetravalente, pero una pequeña proporción (2-5%) se escapa por una vía univalente, el oxígeno capta un electrón y se convierte en el anión superóxido. En las membranas celulares realizan su función diversas enzimas (NADP/NADPH oxidasa, citocromo P450, xantina oxidasa, ciclooxigenasa, lipooxigenasa) que utilizan el oxígeno como aceptor de electrones y, consecuentemente, llevan a la formación del anión superóxido. La activación de estas enzimas forma parte de la actuación de diferentes hormonas y moduladores hormonales, de forma que el anión superóxido puede considerarse como segundo mensajero en la actuación hormonal. A partir del anión superóxido se forman el resto de especies reactivas de oxígeno, destacando el peróxido de hidrógeno, peroxinitrito, hipoclorito y cloraminas, así como los radicales hidroxilo y dióxido de nitrógeno. Ante estos productos tan reactivos el organismo dispone de sistemas defensivos antioxidantes endógenos, con características enzimáticas o no. Entre los primeros estarían la superóxido dismutasa (mitocondrial, citoplasmática y extracelular), la catalasa y el complejo glutation peroxidasa-reductasa. Entre los no enzimáticos estarían las vitaminas antioxidantes A, C y E, el glutation y otros compuestos con residuos tioles reducidos, albúmina, ácido úrico, bilirrubina, proteínas captadoras de hierro y cobre, así como los los estrógenos y la melatonina, recientemente incorporados a esta lista. El colesterol, el hábito de fumar, la homocisteína y la diabetes generan un stress oxidativo que activa genes en las células vasculares, estimulando la síntesis  endotelial de factores vasoconstrictores, inflamatorios, de crecimiento y trombogénicos:, GM-CSF, proteína nuclear NF-kB que es un factor de transcripción inducible por el aumento del estrés oxidativo y regula la transcripción de numerosos genes inflamatorios como VCAM1, MCP1, desencadenando aterosclerosis.

 

En pacientes hipercolesterolémicos, las LDL desacoplan la oxido nitrico-sintetasa que produce además de ON, anión superóxido y otros radicales libres de oxígeno que inactivan al ON. El sistema de detoxificación vascular es la enzima antioxidante superoxido-dismutasa(SOD) y sus niveles plasmáticos son críticos en la disponibilidad de ON y la modulación del tono vascular. La isoenzima SOD extracelular se halla en gran cantidad entre endotelio y músculo liso, unida a heparansulfato donde el anión superóxido inactivaría al ON. Esta enzima se encontró aumentada en jóvenes con hipercolesterolemia familiar. Representa un mecanismo compensatorio en el inicio de la aterosclerosis pero cuando la lesión ya está establecida el mecanismo compensatorio falla, disminuye aun más la disponibilidad de ON y progresa la disfunción endotelial hasta enfermedad coronaria Las LDL modificadas disminuye la actividad de dimetilarginina-dimetilaminohidrolasa que degrada al inhibidor endógeno competitivo de la ON sintetasa, disminuyendo la síntesis de ON interfiriendo con el tono motor ya que la adición de L-arginina mejora la vasodilatación dependiente del endotelio, la adhesión de monocitos al endotelio y la expresión de moléculas de adhesión: ICAM-1 y VCAM-1 y quimiotácticos: MCP1 que son dosis dependiente y se reducen cuando hay ON en células endoteliales y musculares lisas . También se encuentra concentraciones reducidas del cofactor de la ON sintetasa “tretrahidrobiopterina” que desacopla la enzima y genera aniones superóxido Otra fuente importante de anión superóxido es la mayor actividad de Angiotensina II, por una disregulación de los receptores AT-1 en la hipercolesterolemia, demostrado por los efectos antiateroscleróticos de los antagonistas de receptores AT-1 en forma crónica 20 La relación entre estrés oxidativo y expresión génica confiere nuevas perspectivas a las implicaciones fisiopatológicas de las situaciones ligadas al estrés oxidativo, entre otras razones porque se podrá intervenir a diferentes niveles en todos aquellos procesos que afectan al sistema cardiovascular y que pueden estar condicionados por estrés oxidativo. Actualmente, se están realizando numerosos estudios en esta línea en situaciones de alto riesgo cardiovascular que incluyen procesos como la arteriosclerosis, el shock cardiovascular, la preeclampsia, los síndromes de isquemia-reperfusión (trasplante de órganos, revascularizaciones, cirugía con circulación extracorpórea, etc.), las complicaciones cardiovasculares de la menopausia, las complicaciones cardiovasculares de la diabetes, insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial.21 (Figura 6)

 

 

FIGURA 6: Mecanismo de aumento de stress oxidativo y aumento de la inflamación vascular en pacientes hipercolesterolémicos  Semin Thromb Hemost 2000; 26: 529-538

 

 

La lesión temprana de la aterosclerosis, también llamada estría grasa, es en realidad una lesión inflamatoria pura, que consiste en monocitos derivados de macrófagos y linfocitos T. La hipótesis actual enfatiza en la disfunción endotelial más que en la denudación del endotelio o simple acumulación de lípidos.

 

 Las causas de disfunción que llevan a la aterosclerosis incluyen aumento y modificación de las LDL, radicales libres causados por el cigarrillo, la HTA y la DBT, alteraciones genéticas, concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteinemia, infecciones por herpesvirus, Chlamydia pneumoniae o combinación de éstos.

 

 La injuria induce al endotelio a tener propiedades procoagulantes, formar moléculas vasoactivas, citoquinas y factores de crecimiento. Si la respuesta inflamatoria no se neutraliza o la noxa no se remueve, continuará la respuesta inflamatoria que estimula migración y proliferación de músculo liso hacia el área de inflamación que también engrosan la pared vascular, compensando con vasodilatación gradual, fenómeno conocido como “remodelado”. Cada paso de este proceso está mediado por monocitos derivados de macrófagos y linfocitos T, cuya activación lleva a la liberación de enzimas hidrolíticas, citoquinas, factores de crecimiento que inducen mayor daño. Tarde o temprano la arteria no puede compensar con más dilatación y la lesión se introduce en el lumen alterando también el flujo sanguíneo.

 

Los mediadores de inflamación como TNFa, IL-1, y factor estimulante de colonias de macrófagos aumentan la unión de LDL al endotelio y músculo liso y aumenta además la transcripción del gen del receptor de LDL. Las LDL modificadas por oxidación, glicación en la diabetes o incorporación a complejos inmunes son la principal causa de injuria al endotelio. Las LDL oxidadas estimulan al endotelio a producir Factor Quimiotáctico de Monocitos. Los monocitos entran  en la íntima y se transforman en macrófagos. Los macrófagos producen citoquinas inflamatorias como IL-1 y proteína quimiotáctica de monocito derivada de endotelio y reclutan así más  monocitos, también pueden captar mayor cantidad de partículas de LDL una vez oxidadas  convirtiéndose en células espumosas, manteniendo un círculo vicioso de inflamación y modificación de lipoproteínas  22 23.(Fig 3)

 

Las moléculas específicas formadas en endotelio que actúan como receptores en monocitos y células T responsables de la adherencia son selectinas, moléculas de adhesión intercelular, moléculas de adhesión vasculo-celular, las responsables de la migración y acumulación de leucocitos a través del endotelio son: moléculas de adhesión plaqueta-célula endotelial, proteína quimiotáctica de monocito- 1 y LDL modificada.

 

Los cambios del flujo sanguíneo alteran la expresión de genes que tienen en sus regiones promotoras elementos que responden al shear stress. Cuando el shear stress está reducido se expresan los genes de la molécula 1 de adhesión intercelular, factor de crecimiento B derivado de plaquetas y factor tisular procoagulante en las células endoteliales y leucocitos que determina que ocurra la lesión en ese sitio vascular.

 

La activación de monocitos y linfocitos T hace up-regulation de los receptores en su superficie de moléculas tipo mucina que se unen a selectinas (éstas son integrinas que unen moléculas de adhesión de las inmunoglobulinas) y receptores que se unen a moléculas quimiotácticas (IL-8, proteína quimiotáctica de monocito- 1, LDL modificadas). Estas interacciones ligando-receptor activan más monocitos, inducen proliferación celular.

 

Otra clase de moléculas parecidas a metaloproteinasas, son proteínas transmembrana, ricas en cisteína conocidas como desintegrinas que se hallan en endotelio, músculo liso y macrófagos en situaciones de inflamación crónica y lesiones de aterosclerosis; permiten en su porción extracelular la interacción célula-célula, activando otras moléculas como TNFa. La habilidad de los macrófagos para producir citoquinas como TNFa, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-15, IL-17, factor de crecimiento y transformación B; enzimas proteolíticas como metaloproteinasas; y factores de crecimiento como ILGF-1, factor de crecimiento derivado de plaquetas son críticos en el daño y reparación a medida que la lesión avanza.

Los macrófagos expresan HLA-DR que les permiten presentar antígenos a los linfocitos. Tanto los CD4 como los CD8 se hallan presentes en todo el proceso, explicando la respuesta inmunológica mediada por células que ocurre en la aterogénesis. Los linfocitos activados secretan interferón gama y pueden presentar antígenos ( LDL oxidadas) a otros linfocitos. En las lesiones ateroscleróticas se expresan más receptores de CD40 en macrófagos, linfocitos, endotelio y músculo liso cuyo ligando es una molécula inmunoreguladora que induce liberación de IL-1B que incrementa la respuesta inflamatoria.

 

Las plaquetas se adhieren al endotelio disfuncionante, se activan y liberan gránulos con citoquinas, factores de crecimiento y trombina, inducen la formación de ácido araquidónico, subsecuentemente tromboxano A2 y leucotrienos que provocan potente vasoconstricción, agregación plaquetaria y amplifican la respuesta inflamatoria, respectivamente. Durante la activación plaquetaria y formación del trombo se expresa en la superficie plaquetaria el receptor de glucoproteína IIB IIIA que también es una integrina implicada en la adhesión molecular, lo que explica el beneficio de usar antagonistas de estos receptores en la prevención secundaria de IAM. (Figura 7)

 

 

 

FIGURA 7: Aterogénesis: Proceso inflamatorio. New England Journal of Medicine 1999; 340(2):115

 

 

Tratamiento

 

La terapia con dieta es un componente importante en el programa de modificación del estilo de vida, beneficiándose  primariamente del descenso de los niveles de LDL y adicionalmente de otros nutrientes de la dieta, lograr y mantener un peso saludable, por lo que las primeras guías de intervención terapéutica para pacientes dislipidémicos: National Cholesterol Education Program (NCEP I) y National Institutes of Health (NIH 1992) recomendaban como primer medida una valoración de los factores de riesgo cardiovasculares y niveles de lípidos y lipoproteínas en ayunas, y en base a esto, enfocar el objetivo terapéutico a los niveles de colesterol total y LDL. Estas guías estaban dirigidas a prevención primaria.

Luego en 1993 el NCEP II, basándose en estudios angiográficos, propone el manejo de pacientes con enfermedad coronaria establecida.

Y finalmente en el NCEP del 2000  “el ATP III” (Adult Treatment Program) se valora el riesgo cardiovascular cuando aún no haya evento coronario.

 

 Ya que la agresividad del tratamiento está dado por el riesgo global cardiovascular, éste puede calcularse basándose en la interrelación de factores de riesgo coronario como el European Atherosclerosis Society, o el Framingham Heart Study, que identifican como pacientes de alto riesgo a aquellos con >20% de riesgo de desarrollar evento coronario durante los próximos 10 años y serán éstos y aquellos con mayor riesgo vascular basal, más elevado LDL basal, los que más se beneficien del tratamiento: cuando disminuye el valor de colesterol LDL, disminuye en forma lineal el porcentaje de eventos coronarios, como lo han demostrado todos los estudios de intervención hipolipemiante. (Figuras 8 y 9)

 

 

FIGURA 8:

 

 

FIGURA 9: Med Clin North Am 2000;2:387

 

 

Por lo tanto las guías actuales ATP III establecen24:

·        un nivel óptimo de LDL< 100 mg/dl, que es el blanco de la modificación

·         enfatiza en la detección y tratamiento de hipertrigliceridemia con triglicéridos normales < 150 mg/dl

·         como blanco secundario incluye el  colesterol no HDL <130 mg/dl ( engloba  a las LDL pequeñas densas y su presencia podrá inferirse también cuando los triglicéridos sean >250 mg/dl)

La modificación de la dieta consta de 2 pasos que limitan el aporte graso a <30% de las calorías, grasas poliinsaturadas <10% y monoinsaturadas a 10-15%:  el 1° paso reduce el aporte diario de colesterol a <300 mg/dl con <10% de grasas saturadas; y el 2º paso reduce el aporte diario de colesterol  <200 mg/dl con <7% de grasas saturadas cuando no se lograron los objetivos luego de 3 meses de tratamiento con el 1º paso. Esto se correlaciona a una disminución del riesgo de nuevas lesiones coronarias, tal como lo mostrara el estudio Cholesterol-lowering atherosclerosis Study (CLAS)

 

Cuando se compara la eficacia de una dieta intensiva 2º paso de NCEP sola o combinada con lovastatina 20 mg/día en pacientes con colesterol LDL de 160-200 mg/dl sin enfermedad aterosclerótica aparente durante 9 semanas, se aprecia una disminución significativa de peso, reducción del 5% de colesterol total y LDL independientemente del uso de estatina, la dieta también reduce levemente las Apo AI y II. Tanto la dieta como la estatina disminuyen el colesterol LDL aunque es mayor el aumento de HDL con estatina, concluyendo que los efectos de ambas intervenciones son independientes pero aditivos.25

·        No solo deben considerarse el porcentaje de grasas totales sino también la composición de los mismos.26  Las grasas saturadas derivadas de la carne, productos lácteos y aceite de palma elevan tanto colesterol LDL y HDL, los ácidos grasos “trans” elevan el LDL y triglicéridos y disminuyen el HDL e intervienen con la respuesta de Insulina; y debe alentarse a disminuir su consumo. Las grasas monoinsaturadas en cambio, disminuyen el LDL, aumentan el HDL y mejoran la insulinosensibilidad. Los aceites de pescados que contienen ácidos grasos insaturados omega 3 y aceites de soja, canola y de nuez disminuyen la trigliceridemia, aumentan la sensibilidad a Insulina y disminuyen las arritmias. En el Nurses Health Study  (NHS) y en el Oslo Diet Heart Study se vió que los ácidos grasos trans y las grasas saturadas aumentaban el riesgo de Diabetes, mientras que las poli y monoinsaturadas disminuyen el riesgo. En este estudio y en más de 11 estudios se han demostrado que el consumo de pescado disminuye el riesgo de enfermedad coronaria y que mayor consumo de ácido linoleico como se encuentra en vegetales verdes, soja o aceite de canola también se asocia a disminución del riesgo coronario.

·        De manera similar se aconseja 50-60% de carbohidratos complejos, fibras solubles 15-25 g/día y esteroles y estanoles vegetales 2 g/día. Es importante diferenciar los efectos de los distintos tipos de carbohidratos en relación al riesgo de Diabetes y enfermedad coronaria, ya que los granos en general, pastas, frutas y verduras, particularmente legumbres, disminuyen este riesgo. Se ha comprobado que una dieta hipocalórica que contenga granos como la avena disminuye la Tensión Arterial Sistólica, el colesterol total y el LDL en hombres y mujeres, en 6 semanas, comparando con una dieta hipocalórica sin avena27.

 

Cuando se compara el efecto de una dieta con restricción grasa y con restricción energética a expensas de hidratos de carbono en el metabolismo lipídico, los pacientes que recibieron la dieta con restricción energética sola o acompañada de restricción grasa disminuían sus niveles de colesterol LDL, triglicéridos y aumentaban el HDL en 8%, 22,7% y 46,8%, respectivamente; atribuyéndolo a disminución de la biosíntesis de colesterol28

·        Para demostrar los efectos de la proteína de soja se reemplazó  20 g de proteína animal (caseína) por 20 g de proteína de soja en el contexto del 1º paso del NCEP en hombres mayores de 23 años, con niveles de colesterol entre 220 y 300 mg/dl y BMI 20-33 durante 6 semanas; con lo que se logró una disminución del colesterol total en 1.8%, colesterol no HDL en 2.6% y Apo B en 2.2%; su incorporación en el 1º paso de la dieta NCEP fue  aprobado por la FDA29

·         En los últimos años ha crecido el interés por la “dieta mediterránea” como medida de prevención primaria; ésta es baja en grasas saturadas y rica en ácidos grasos poli y monoinsaturados y aceites de pescado ya que mejoran la función vascular cambiando favorablemente el perfil lipídico, reduciendo la agregación plaquetaria y formación de trombo y tendría efectos antiarrítmicos; junto con frutas y verduras que aportan  vitaminas antioxidantes. El Lyon Diet Heart Study, un estudio prospectivo, randomizado de prevención secundaria, comparó los efectos de una dieta mediterránea con una dieta occidental equivalente al 1º paso del NCEP en pacientes con IAM previo, mostrando una significativa reducción de eventos cardíacos y mortalidad en los pacientes asignados a la dieta mediterránea30-31

·        Teniendo en cuenta la hipótesis de la modificación oxidativa, que propone que la aterosclerosis se inicia por peroxidación de los lípidos antes detallada, las vitaminas antioxidantes limitarían la aterosclerosis y sus manifestaciones. (Figura 10)

·        Estudios de casos y controles indican que pacientes con angina de pecho tienen menores concentraciones plasmáticas de Vitamina E y que concentraciones reducidas de Vitamina C en leucocitos era predictor de enfermedad coronaria angiográficamente evidente.

·        En estudios prospectivos como el Nurses Health Study y  el Health Professionals Follow-up Study hubo un 35-40% de reducción en la incidencia de eventos coronarios mayores entre sujetos en el quintilo más alto de ingesta de Vitamina E en un período de seguimiento de 4-8 años; logrando mayor beneficio con 100 a 250U de suplemento diario de Vitamina E.

·        En el Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS), un estudio randomizado, doble ciego, placebo-controlado, donde 2002 pacientes con enfermedad coronaria angiográficamente evidente fueron tratados con alfatocoferol 400-800U/día  o placebo, tuvieron una reducción de 77% en IAM no fatal en el grupo alfatocoferol  en un período medio de seguimiento de 510 días. Pero no hay estudios randomizados que muestren beneficio con Vitamina C.

 

Los antioxidantes protegerían contra los efectos citotóxicos de las LDL oxidadas, inhibirían la adhesión monocitaria y activación plaquetaria y preservaría la actividad de óxido nítrico derivado del endotelio32

 

 

FIGURA 10: Antioxidantes y enfermedad ateroesclerótica cardíaca. New England Journal of Medicine 1997;337:408

 

La American Heart Association propone que toda la población se adhieran a la dieta  del STEP I y que los pacientes de alto riesgo sigan la dieta del STEP II.

 

 

La evidencia derivada de estudios epidemiológicos apoya fuertemente el hecho de que el ejercicio aeróbico reduce la morbimortalidad cardiovascular. La actividad física diaria es efectiva tanto en la prevención primaria como secundaria de eventos cardiovasculares en hombres y mujeres 33-34

El ejercicio se asocia a (Figura 11):

  1. cambios en el porcentaje de tejido graso y perfil lipídico

  2. sensibilidad a insulina y tolerancia a carbohidratos

  3. liberación neurohormonal de catecolaminas, renina, aldosterona, ADH

  4. descenso de la presión arterial

  5. aumento del diámetro luminal coronario

  6. regresión de enfermedad coronaria

 

 

 

FIGURA 11: Efectos del ejercicio. J Am Coll Cardiol 1996; 28:1652

 

 

El ejercicio aumenta el flujo sanguíneo con efectos directos sobre la función y estructura vascular, liberando Oxido Nítrico y prostaciclinas. Ambos inhiben múltiples procesos involucrados en la aterogénesis y reestenosis (generación de anión superóxido, adherencia de monocitos, agregación plaquetaria, proliferación de músculo liso vascular). Las prostaciclinas inhiben la captación de los ésteres de colesterol por los macrófagos y células musculares lisas vasculares e inhiben la adherencia de neutrófilos y plaquetas al endotelio. Se ha demostrado que las prostaciclinas están disminuídas en la aterosclerosis e hipercolesterolemia y que el segmento de pared vascular comprometido por una placa ateromatosa no produce prostaciclinas.35

 

Se estima que el gasto energético para lograr esto último equivale a 5-6 horas semanales de ejercicio aeróbico de moderada intensidad y se ha comprobado que reduce la progresión de enfermedad coronaria por estudios angiográficos cuantitativos 36

Para obtener beneficio cardiovascular la intensidad del ejercicio será moderada, que está marcado por el 60% del consumo de oxígeno y el 60% de la frecuencia cardíaca máxima (a partir de la cual aparece isquemia)

 

El ejercicio debe prescribirse en la forma más precoz posible, como parte del plan terapéutico de la obesidad, dislipidemia y prevención de eventos cardiovasculares, desde la 1º  consulta; aplicando medidas psicológicas con una actitud positiva que motive al paciente a adherirse al programa de ejercicios progresivos.

Es imprescindible además educar al paciente y su familia para adoptar un estilo de vida saludable tendiente al control de sus factores de riesgo, mejorar la función cardiovascular, incrementar la capacidad aeróbica, fuerza muscular y flexibilidad. El médico debe:

  • recalcar que los beneficios del ejercicio se pierden ante el abandono de la práctica regular, de ahí la importancia de mantener en el tiempo e incluir nuevas actividades físicas y deportivas

  • establecer metas

  • registrar en las fichas personales los tipos de ejercicio y las frecuencias cardíacas alcanzadas.

 

Se preferirán los ejercicios de mayor movimiento y menor fuerza (caminar)

Puede combinarse con ejercicio isométrico que ejerciten grandes grupos musculares para entrenar la fuerza y volver a realizar actividades de la vida diaria con más confianza.

 

 

Tratamiento farmacológico

 

Para muchos pacientes, el seguimiento de medidas conservadoras puede ser efectivo y evita el uso de fármacos hipolipemiantes. Sin embargo, en aquellos pacientes cuyo riesgo de enfermedad coronaria es alto, o en que la respuesta a la dieta es insatisfactoria, hay que acudir a un tratamiento farmacológico.

 

Se puede utilizarse como alternativa los ácidos biliares y el ácido nicotínico, lo mas usado son las estatinas la que debe iniciarse con una dosis moderada. En muchos pacientes se logra el objetivo del colesterol LDL y no serán necesarias dosis mayores. La respuesta del paciente se debe evaluar aproximadamente en 6 semanas; se puede intensificar el tratamiento ya sea aumentando la dosis de estatinas o combinando una estatina  con un secuestrador de ácidos biliares o ácido nicotínico. Una vez alcanzado el objetivo, se controlara al paciente cada 4 a 6 meses.

 

 

Objetivos del colesterol LDL y puntos de corte para los cambios terapéuticos en el estilo de vida y el tratamiento farmacológico en diferentes categorías de riesgo:

 

Categoría de riesgo Objetivos del colesterol LDL (mg/dl) Nivel del Colesterol LDL con el cual iniciar los cambios terapéuticos en el estilo de vida (mg/dl) Nivel del colesterol LDL en el cual considerar el tratamiento farmacológico (mg/dl)
Cardiopatía coronaria o equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria (riesgo a los 10 años >20%) <100 ³100

³ 130

(100-129: agente opcional)+

+2 factores de riesgo (riesgo a los 10 años £20%)

<130 ³130

Riesgo a los 10 años 10-20%; ³ 130

Riesgo a los 10 años <10%; ³ 160

0-1 factor de riesgo * <160 ³160

³ 190

(160-189: agente reductor del colesterol LDL opcional)

+ Algunos autores recomiendan el uso de agentes reductores del colesterol LDL en esta categoría si no es posible lograr una reducción del colesterol LDL <100 mg/dl mediante los cambios terapéuticos en el estilo de vida. Otros prefieren utilizar agentes que modifican primariamente los triglicéridos y el colesterol HDL, por ej. ácido nicotínico o fibrato. El juicio clínico también puede indicar diferir el tratamiento farmacológico en esta subcategoría.

* Casi todas las personas con 0-1 factor de riesgo tiene un riesgo a los 10 años <10%; no es necesario evaluar el riesgo a los 10 años en personas con 0-1 factor de riesgo.

 

  • Se ha comprobado que reducir y normalizar los niveles lipídicos en pacientes hipercolesterolémicos con arterias coronarias angiográficamente normales, en quienes se documenta disfunción endotelial por una prueba de acetilcolina, condiciona una mejoría de la vasomotilidad dependiente de endotelio, combinando una dieta adecuada y estatinas que en un seguimiento de 24 meses logra una reducción en 26% del colesterol total, en 13% del colesterol LDL y un aumento en 9% del colesterol HDL, comparado con los valores iniciales (p<0.001), por tanto, su detección precoz y corrección podrían contribuir a la prevención del desarrollo de aterosclerosis coronaria. Fig  demostrando que la vasodilatación que se produce luego de un tratamiento con estatinas se debe a un aumento de la biodisponibilidad de ON . La reducción del colesterol LDL con estatinas podría contribuir directamente con el efecto beneficioso en la función endotelial porque se ha encontrado que la simple aféresis de LDL mejoraría la vasodilatación dependiente de endotelio en pacientes con hipercolesterolemia. (Figura 12)

  • Las estatinas tienen otros mecanismos importantes para mejorar la disfunción endotelial, ya que in vitro hacen up-regulation de la expresión de la ON sintetasa en las célulasd endoteliales. Además revierte la disregulación de los receptores AT-1 que es la causa de mayor respuesta vasomotora a la angiotensina II en los pacientes hipercolesterolémicos.

  • Agregar antioxidantes a las estatinas tiene beneficios extras ya que los estudios muestran vasodilatación coronaria en pacientes hipercolesterolémicos.

  • Inhibidores de la enzima convertidora  de angiotensina

  • Los IECA y antagonistas de receptores AT-1 pueden preservar la vasodilatación dependiente de endotelio en conejos hipercolesterolémicos, esto explicaría el efecto antiaterosclerótico observado en la terapia crónica con estas drogas. Entre sus ventajas mejoran la sensibilidad a la insulina tienen efecto simpaticolítico al eliminar  la acción de la angiotensina II. Además, al disminuir la resistencia  periférica contribuye a disminuir la presión arterial y la resistencia vascular coronaria mediada por el simpático. Un beneficio adicional es la disminución de la presión intra glomerular que protege la función renal, ventaja considerable en  un grupo de pacientes en quienes con frecuencia coexiste  diabetes con el riesgo de nefropatia. Además influyen en la reducción de hipertrofia ventricular  izquierda.

  • El estudio de Verhaar demostró que 5 mg de ácido fólico durante 4 semanas mejora la vasodilatación dependiente de endotelio en hipercolesterolemia familiar, aunque el mecanismo no fue determinado.

  • Estudios experimentales con conejos hipercolesterolémicos demostró que el tratamiento con L-arginina resultó en regresión de las lesiones ateroscleróticas, posiblemente por inducción de apoptosis de macrófagos en la íntima mediado por ON. Por otro lado el ON regula la agregación plaquetaria y adhesión endotelial por lo que en hipercolesterolemia donde la biodisponibilidad de ON está reducida favorece la trombosis y el tratamiento con L-arginina normalizaría la agregación plaquetaria.37

 

 

 

FIGURA 12: Revista Española de Cardiología 2001; 54:685.


 

CONCLUSIONES

 

 

Una de las características principales de los seres vivos es su capacidad para ajustarse a las condiciones que presenta el medio a esta característica se la llama plasticidad, dicha plasticidad es vital para las células, ya que de no existir sus posibilidades de sobrevida serian muy escasas.  el endotelio es el órgano que  mejor ejemplifica estas características teniendo la capacidad de ‘percibir’, escuchar o sentir los cambios que se producen y responder a ellos por medio de respuestas  del sistema nervioso endocrino ya que se lo considera perteneciente al sistema neuroendocrino este sistema capta cambios del medio externo, ajusta el medio interno y permite la acción de cada célula de forma tal que la respuesta global se integre, como por ejemplo la respuesta endotelial ante la ruptura de un vaso con liberación de mensajeros que ocasionan agregación plaquetaria favoreciendo la formación del coagulo y estimulan la contracción de las células musculares del vaso sanguíneo.

 

También hay que remarcar la importancia de los mecanismos antioxidantes endógenos que deben estar continuamente muy activos ya que un predominio de mecanismos oxidantes puede provocar alteraciones vasculares, funcionales y estructurales y provocar desarrollo de patologías tan frecuentas como  hipertensión arterial ,arterosclerosis, diabetes, Alzheimer, o cáncer.

 

Mejorar la función endotelial emerge como un blanco terapéutico innovador en pacientes con hipercolesterolemia y enfermedad coronaria establecida buscando el efecto beneficioso de evitar el desarrollo y progresión de la aterosclerosis con: estatinas, IECA, antagonistas receptores AT 1, Ácido fólico, L-arginina, tetrahidrobiopterina.

 

Insistimos en medidas de acción directa como modificar las dietas en comedores y escuelas, suprimiendo alimentos rápidos, gaseosas, alcohol, disminuir la sal, azucares refinados, e incorporando más alimentos de origen vegetal, frutas, verduras, fibras, aceites de pescado y frutas secas: nueces, almendras, castañas. Combatir la obesidad mediante dieta hipocalórica-hipograsa.

 

Estimular la actividad física mas allá de lo programado a nivel escolar. Informar y combatir con vehemencia  el tabaquismo. Enfatizar en la educación del paciente, alentar conductas positivas, combatir el sedentarismo.

 

Creemos que  requiere  concientización desde la niñez en el núcleo familiar, y desde allí introducir un cambio en el estilo de vida de la sociedad

 


 

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