ESCLEROSIS MÚLTIPLE

 

 


 

Autor: Dr. Guillermo Rossi. Residencia de Clínica Médica Sanatorio Femechaco de la Comunidad. Resistencia - Argentina

Abril 2002

 

Definición:

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune inflamatoria desmielinizante más frecuente de etiología desconocida y curso crónico. Se caracteriza anatomopatológicamente por destrucción de la sustancia blanca periaxonal con relativa indemnidad del axón, clínicamente por ataques de disfunción del sistema nervioso central en estadios tempranos, y por deterioro neurológico de empeoramiento progresivo en estadios tardíos.

 

Epidemiología:

  1. Edad de presentación: La edad de presentación más frecuente para esta enfermedad es de 20 a 40 años, siendo raro el inicio antes de los 10 y después de los 50; en promedio afecta entre los 23.5 y 30 años de edad, siendo en las mujeres el inicio 5 años antes que en los hombres y el patrón remitente-recidivante tiene una edad de comienzo que ronda los 25-29 años de edad, el patrón primario-progresivo tiene una edad de comienzo de 35-39 años.

  2. Prevalencia por sexo: es más frecuente en mujeres; según un resumen de 30 estudios realizado en el año 1997 en una relación 1,77:1.

  3. Distribución geográfica: las áreas de distribución se clasifican de acuerdo a Kurtzke según la prevalencia en tres grupos: de alto, mediana y baja prevalencia (30 o más, de 5 a 30 y menos de 5 por 100.000 habitantes) siendo la prevalencia más alta está en las Islas de Orkney con 300 por 100.000 habitantes. También es elevada en el centro de EE.UU. con 0.1 %, norte de Europa y sur de Canadá, sur de Australia. En general, la prevalencia aumenta de sur a norte; las diferencias se pueden explicar por las diferencias raciales siendo la población blanca del norte de Europa la más predispuesta, y los afro-americanos, indios y raza amarilla tienen la menor prevalencia, lo cual cambia si se realizan migraciones antes de los 15 años de edad, siendo para éstos similar la prevalencia que para autóctonos

  4. Factores genéticos:  en gemelos dicigóticos el riesgo de EM es del 3-5% (igual que para hermanos), en cambio para gemelos monocigóticos el riesgo es de por lo menos del 20%, alcanzando hasta el 39%. Un hallazgo inexplicable es la falta de transmisión de padre a hijo, Since en 1972 encontró una relación entre el HLA-DR2 y la EM, siendo la población británica en la cual se encuentra mayoritariamente este gen. Posteriormente en 1996, Sawcer, Haines y Ebers encuentran una asociación entre el alelo HLA-DR2 y la susceptibilidad a esta enfermedad: riesgo relativo aproximado a 3 y 50% de presencia en enfermos, mientras que en otras enfermedades autoinmunes como la enfermedad celiaca y la diabetes mellitus tipo 1 el riesgo relativo es de 10 y la presencia del marcador es del 90%. El escaneo reciente del genoma humano encontró varias regiones probables pero a ninguna se las pudo asociar fuertemente con la EM lo que apoya la teoría de múltiples regiones genómicas como causales. Ristori y Carcassi (1997) no encuentran relación entre el HLA-DM y el mecanismo de lesión de la mielina, habiendo sido propuesta la teoría de que el HLA-DM codificaba para un antígeno implicado en la respuesta de las células T a la presencia de la proteína básica de la mielina.

 

Anatomía patológica:

La lesión fundamental en la EM es la placa desmielinizante, macroscópicamente las placas de la EM aparecen como múltiples lesiones de color grisáceo en general de tamaño pequeño, contornos irregulares y bordes bien definidos, y de amplia distribución en la sustancia blanca del SNC. En el cerebro las regiones más comúnmente afectadas son el nervio óptico y las zonas periventriculares. La sustancia blanca del tronco cerebral, el cerebelo y la medula espinal suelen presentar placas casi constantes variando en cada caso su número y distribución. Microscópicamente el aspecto de las placas varía según su antigüedad, las más recientes ofrecen infiltración perivenular de linfocitos y macrófagos, de forma constante hay pérdida de las vainas de mielina con preservación relativa de los axones. Las lesiones más antiguas se caracterizan por ausencia de elementos inflamatorios y por la presencia de acusada proliferación astrocitaria, el término “esclerosis” se utiliza para designar la reacción reparadora glial, a pesar de que en el SNC no se forman fibras colágenas.

 

Fisiopatología:

Los síntomas tempranos de la enfermedad se pueden justificar por la desmielinización axonal y el bloqueo de la conducción, atribuyéndose la regresión de los síntomas como consecuencia de la resolución del edema de la fase aguda y de remielinización parcial. La fisiopatología de la enfermedad aún no se conoce, habiendo diferentes teorías para justificar la activación de los linfocitos (CD4) que una vez activados y traspasado la barrera hematoencefálica producen su efecto mielolítico que se ve amplificado ante la exposición ante los antígenos de la mielina.

 

Presentación clínica:

No hay una presentación única de la enfermedad, pero algunos síntomas son muy sugestivos.

Neuritis óptica: La neuritis óptica se presenta como dolor ocular unilateral de comienzo subagudo o agudo que se exacerba con los movimientos oculares seguidos por un grado variable de pérdida del campo visual (escotomas), lo que afecta la visión principalmente central. En primera instancia el fondo de ojo puede mostrar edema de papila (hallazgo más frecuente en niños que en adultos), posteriormente la papila se pone pálida por la pérdida de mielina y la gliosis se produce generalmente en la mitad temporal de la mácula (palidez temporal). El 90% de los pacientes recobran la visión en el lapso de dos a seis meses, muy frecuentemente los pacientes informan una disminución de la captación de los colores brillantes, en especial el rojo, y a veces un oscurecimiento no específico. El riesgo de desarrollar EM en pacientes que presentan un episodio aislado de neuritis óptica es del 60%. En un estudio, a los pacientes que presentan neuritis óptica como evento aislado a los 40 años de edad, se les realizó RNM y demostraron correlación entre lo hallazgos y el desarrollo de EM; el 55 al 70% de los pacientes desarrollan en el transcurso de 5 años EM clínicamente definida con laboratorio positivo.

Oftalmoplejía internuclear: anormalidad de los movimientos horizontales de los ojos con pérdida o disminución de la capacidad de aducir y nistagmo horizontal, causado por lesión en el fascículo longitudinal medio del lado afectado, cuando es bilateral se agrega nistagmus vertical con la mirada extrema superior, muy sugestivo de EM.

Síntomas sensitivos:  casi siempre presentes en el curso de la enfermedad, reflejan alteraciones del haz espinotalámico, columna posterior o raíces dorsales, se describen como síntomas frecuentes como entumecimiento, dolor, hiperestesia cutánea, parestesias, sensación de “pinchazos”, frialdad radicular a predominio tronco o miembros, urticaria generalmente en los dermatomas cervicales, unilaterales; al examen físico presenta: alteración de la sensibilidad profunda (vibratoria y propiocepción), neuralgia del trigémino: alteración de la sensibilidad, espasmo o paresia inclusive, pero no hay alteración del gusto. Vértigo es informado en el 50% de los pacientes con EM, generalmente se asocia a alteraciones en los pares craneales, diplopía, hipoacusia, entumecimiento facial. Fenómeno de Uhthoff: los síntomas y signos de la EM pueden verse aumentados o presentarse con aumentos de la temperatura corporal, probablemente debido a un bloqueo de la conducción axonal a altas temperaturas, siendo los axones desmielinizados especialmente sensibles a aumentos de temperatura. Fenómeno de Lhermitte: descarga eléctrica esporádica que se produce con la flexión del cuello irradiándose a miembros inferiores.

Síntomas motores: se presentan más frecuentemente paraparesias, la espasticidad severa puede ocurrir por estímulo directo o indirecto (motilidad activa y pasiva) del paciente al intentar subir a una cama, asimismo se pueden presentar clonus sostenidos. En general todas las manifestaciones motoras son asimétricas, puede presentarse hiper o hiporreflexia siendo la primera la más frecuente, hemiatrofia por falta de actividad muscular.

Coordinación: alteración de la marcha (marcha del ebrio), aumento de la base de sustentación, ataxia cerebelosa, dismetría, adiadococinesia, temblor intencional siempre a predominio de miembros superiores.

Otros: los trastornos sexuales son frecuentes en la EM y constituyen una parte del enfoque terapéutico, intestinales (constipación), vesicales (urgencia miccional por compromiso de detrusor, incontinencia urinaria, obstrucción urinaria aguda, según segmento comprometido), estreñimiento, trastornos sexuales tanto por debilidad en los miembros inferiores como por alteraciones sexuales propiamente dichas (impotencia masculina, anorgasmia femenina).

Síntomas paroxísticos: generalmente revierten con dosis bajas de carbamacepina y no tienen recurrencia en próximos ataques, la fatiga es un hallazgo frecuente y se lo asocia con ataque agudo de EM se lo manifiesta como agotamiento psicofísico sin relación a cantidad de horas de descanso; las dos terceras partes de los pacientes presentan trastornos afectivos, en especial depresión, siendo muchas veces enmascarado por un estado de euforia, la demencia es un hallazgo poco frecuente (5% de los pacientes) siendo una disminución de la capacidad cognoscitiva el hallazgo más orientador. También es frecuente la presencia de epilepsia en pacientes con EM que en la población general.

 

Patrones clínicos:

Se presenta en cuatro patrones:

1) Esclerosis múltiple remitente recidivante: exacerbaciones clínicas seguidas por una recuperación parcial o total con estabilidad clínica entre las exacerbaciones.

2) Esclerosis múltiple progresiva secundaria: empeoramiento clínico continuo en el tiempo luego de una fase temprana de la enfermedad en la que el paciente experimenta una o más recaídas y remisiones

3) Esclerosis múltiple progresiva primaria: empeoramiento clínico continuo en el tiempo desde el comienzo de la enfermedad sin recaídas

4) Esclerosis múltiple progresiva recidivante: empeoramiento clínico continuo en el tiempo desde el comienzo de la enfermedad, pero con recaídas superpuestas.

 

Medidas de progresión de la enfermedad:

El puntaje de invalidez de Kurztke toma en cuenta la capacidad de cada paciente para desplazarse y valerse por sus propios medios, haciendo una relación directa con el costo del tratamiento de sostén con cada paciente, siendo el mínimo puntaje de 0 (paciente normal) hasta 10 (muerte por múltiples causas) siendo el puntaje habitual de 1 a 6. Se utiliza como valoración de los tratamientos.

 

Factores pronósticos:

Tiene generalmente mejor pronóstico en mujeres que en hombres, al igual que si se desarrolla en edades tempranas. El patrón remitente recidivante tiene mejor pronóstico que el tipo progresivo. La afectación de los pares craneales (neuritis óptica) es de mejor pronóstico que la afectación de cerebelo, o sistema piramidal.

 

Diagnóstico:

El diagnostico se hace en base a criterios clínicos y datos de laboratorio e imágenes; los hallazgos clínicos son:

A- EM clínicamente definida:

  1. Dos ataques más dos lesiones clínicamente definidas* separadas o dos ataques más una lesión clínica definida además de una lesión paraclínica** separada.

B- Laboratorio de EM definida:

  1. Dos ataques más una lesión clínicamente definida más LCR con banda oligoclonal positiva o IgG

  2. Dos ataque más una lesión paraclínica además de LCR con  banda oligoclonal positiva o IgG

  3. Un ataque más dos lesiones clínicas separadas más LCR con  banda oligoclonal positiva o IgG

  4. Un ataque más una lesión clínica más una lesión paraclínica

C- EM clínicamente probable:

  1. Dos ataques más una lesión clínica

  2. Una lesión más dos lesiones clínicas separadas

  3. Un ataque más una lesión clínica más una paraclínica

D- Laboratorio de EM probable:

  1. Dos ataques más LCR con  banda oligoclonal positiva o IgG

(* Lesión detectada en anamnesis o examen físico. **Lesión detectada por potenciales evocados, resonancia nuclear magnética o urodinamia)

Los criterios citados anteriormente son los modificados de Poser, CM, Paty, DW, Scheinberg, L, et al, Ann Neurol 1983; 13: 227.

 

A partir del 2001 un panel internacional elaboró los nuevos criterios de diagnóstico de EM (ver: adaptación de McDonald, WI, Compston, A, Edan, E, et al, Ann Neurol 2001; 50: 121.

 

Criterios diagnósticos para EM (Panel internacional)

Presentación Clínica

Datos adicionales necesarios para el diagnóstico de EM

Dos o más ataques, evidencia clínica objetiva de 2 o más lesiones.

Ninguno (Sin embargo, si RNM o análisis de LCR son realizados y son negativos, precauciones extremas deberían tomarse antes de realizar el diagnóstico).

Deben considerarse alternativas diagnósticas.

Dos o más ataques, evidencia clínica objetiva de una lesión.

Diseminación en espacio demostrada por RNM

o

Dos o más lesiones consistentes detectadas en la RNM más LCR positivo (bandas oligoclonales o IgG)

o

Aguardar futuro ataque clínico que afecte un sitio diferente

Un ataque, evidencia clínica objetiva de dos o más lesiones.

Diseminación en tiempo, demostrado por RNM

o

Segundo ataque clínico

Un ataque, evidencia clínica objetiva de una  lesión (presentación monosintomática o síndrome clínicamente aislado).

Diseminación en espacio demostrada por RNM

o

Dos o más lesiones consistentes detectadas en la RNM más LCR positivo (bandas oligoclonales o IgG)

o

Segundo ataque clínico

Progresión neurológica insidiosa sugetiva de EM.

LCR positivo

y

Diseminación en espacio demostrada por:

  Nueve o más lesiones en T2 en el cerebro o 2 o más lesiones en la

  médula espinal o 4 a 8 lesiones cerebrales más una lesión espinal

   o

  Potenciales evocados visuales anormales

  y

  Diseminación en tiempo demostrada por RNM

  o

  Progresión continua por 1 año

 

Diagnósticos diferenciales:

Según el protocolo de diagnóstico de EM hay que descartar en primera instancia una serie de patologías que cursan con similares manifestaciones generales:

  1. Enfermedades inflamatorias: Encefalomieliltis aguda diseminada, Lupus Eritematoso Sistémico (LES), Poliarteritis nodosa, Enfermedad de Sjogren, Enfermedad de Behcet, Encefalomielitis paraneoplásica

  2. Enfermedades infecciosas: Neuroborreliosis de Lyme, HTLV-1, HIV, Leucoencefalopatia multifocal progresiva, Neurosífilis

  3. Enfermedades granulomatosas: Sarcoidosis, Granulomatosis de Wegener, Granulomatosis linfomatoide

  4. Otras: deficiencia de Vit. B12, Malformación de Arnold Chiari, Desórdenes espinocerebelosos

 

Tratamiento:

El tratamiento de esta patología se complica desde el punto de vista que presenta remisiones y recrudescencias, de todas maneras el tratamiento es controvertido y es motivo de múltiples estudios, desde el punto de vista pedagógico lo podemos dividir en dos partes principales: tratamiento sintomático y tratamiento de la patología en si. Como es deducible el tratamiento de la patología es muy discutido y de relativa eficacia debido a la falta de conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad. Con respecto a los síntomas (depresión, incontinencia urinaria, rigidez muscular) el tratamiento es multidisciplinario, con respecto al tratamiento específico de la EM la podemos dividir en:

 

A) Tratamiento de los ataques agudos:  Los corticoides: típicamente usados en el tratamiento de las evidencias objetivas de recidiva de la enfermedad (deficiencia motora, pérdida de visión, etc.). Se utilizan dos vías de administración, la oral y la parenteral, la metilprednisolona endovenosa vs. oral no demostró diferencias en la efectividad en acelerar la remisión del ataque agudo, excepto en los que se presentan con neuritis óptica, en los cuales el uso de metilprednisolona endovenosa seguida de prednisona oral presenta recuperación más rápida que los tratados con placebo y los tratados con prednisona oral únicamente. Las dosis utilizadas son de 500 a 1000 mg/d de metilprednisolona por 3 a 7 días seguidos de  dosis decrecientes de prednisona.

B) Tratamiento del patrón remitente-recidivante: aparte del tratamiento de los ataques agudos como se refiere más arriba, se realiza el tratamiento de la enfermedad para evitar las lesiones en placas características de esta enfermedad:

  1. Interferón-beta- Ib (Betaseron): citoquina moduladora de la respuesta inmune cuyo mecanismo de acción no es completamente conocido y es el primero aprobado por la FDA. En un estudio doble ciego con grupo placebo se dividieron 400 pacientes en 3 grupos, el primero recibía placebo, el segundo 1.600.000 UI subcutáneas día por medio de Betaseron y el tercero 8.000.000 UI día por medio. En los controles se observó que el grupo placebo tenía una recidiva de 1.27 veces por año vs. el grupo 2: 1.17/año y el tercero: 0.84/año. Este tratamiento tiene múltiples efectos colaterales (síndrome gripal, eritema en sitio de inyección, leucopenia, elevación de enzimas hepáticas, además de que en algunos casos se comprobó la síntesis de anticuerpos anti betaseron que inhiben el efecto).

  2. Acetato de Glatiramer/ Copolímero 1 (Copaxone): la inyección subcutánea diaria de este copolímero demostró efectividad en la reducción de las lesiones encontradas en el T2 de las RNM, aunque sigue siendo controvertido por la desigualdad de los resultados en diferentes estudios No se detectaron anticuerpos anticopolimero, ni fueron necesarios seguimientos de laboratorio con esta droga, pero las reacciones más frecuentes asociadas a la misma son: sofocones, eritema en sitio de inyección, precordialgia, disnea, palpitaciones.

  3. Interferón subcutáneo beta-1a (Rebif): aplicando 22 microgramos de Rebif tres veces por semana durante dos años vs. 44 microgramos y placebo se observó que se reducían las lesiones demostrables en la RNM (1.2 y 3.8% respectivamente) y una reducción de las recidivas (27 y 33% respectivamente). Los efectos colaterales son similares a los otros interferones.

C) Tratamiento del patrón progresivo: el tratamiento de este patrón es el más difícil, porque todas las opciones producen una inmunosupresión marcada, la cual es peligrosa mantenerla por más de unos meses a un año, por lo que representa un solución temporal ya que detiene el avance rápido de la enfermedad.

  1. Irradiación linfoidea total: parece ser un tratamiento eficaz para estos pacientes. Se los monitorea con el recuento de leucocitos, que cuanto más bajo es indicio de efectividad. El inconveniente que tiene es que dificulta el tratamiento con otros inmunosupresores si el paciente entra en fase progresiva nuevamente.

  2. Ciclosporina: en diferentes estudios en EE.UU. y Londres se demostró una modesta capacidad de disminución de los síntomás.

  3. Metotrexate: bajas dosis semanales de esta droga (7,5 mg) demostraron ser útiles en la disminución de la incapacidad de las manos, pero no afecta las escalas de medición de discapacidad de pacientes con EM.

  4. Cladribina (Leustatin): es un potente inmunosupresor, se realizaron estudios con esta droga en infusión por catéter central observando disminución de las lesiones en RNM y disminución de las bandas monoclonales en el LCR.

  5. Ciclofosfamida (Cytoxan): a pesar de los resultados de los estudios realizados en los años ochenta con esta droga vs. corticoides, posteriormente no se demostraron tales efectos benéficos en el tratamiento de la EM.

  6. Mitoxantrone: esta droga demostró mayor efectividad en la recidiva de la enfermedad cuando se la administra conjuntamente con metilprednisolona, pero la cardiotoxicidad que muestra a largo plazo disminuye su utilidad.

  7. Azatioprina: los estudios con respecto a esta droga concluyen que solo tiene un escaso efecto en la esclerosis múltiple

  8. Interferón beta 1-b: también mostró efectividad en este patrón de EM, tiene un efecto positivo con reducción de la invalidez aparentemente de un efecto inhibidor de las lesiones, y de las recaidas.

  9. Corticoides: el uso de 500 mg endovenosos demostró un retraso más significativo que 10 mg (ambos cada 8 semanas durante 2 años) en el desarrollo de EM progresiva.

  10. Inmunoglobulina endovenosa: es de ayuda en todas las enfermedades autoinmunes, se vieron efectos benéficos tanto en el patrón remitente-recidivante como en el progresivo, manteniendo durante mayor tiempo en períodos de remisión, se utiliza 0.4 mg/kg por 5 días cada dos semanas durante tres meses27.

  11. Plasmaféresis: se reserva este tratamiento a pacientes en los que la terapia corticoidea fracasa en el marco de una enfermedad aguda desmielinizante del SNC, mostró un 42% de efectividad en la reducción de la invalidez.

 

 

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